폭우가 내리는 도심 한복판에서 많은 사람들이 지켜보는 가운데, 일개 조직의 보스가 눈알만이 도려내지는 잔혹한 테러행위를 당한다. 그 상황을 만든 장본인은 바로 주인공인 킬러 길(정우성 분). 어릴 적, 힘든 삶을 비관한 어머니가 철길에서 동반 자살을 시도하려 했을 때, 어머니의 손을 뿌리치고 도망쳐 나온 길은, 자의가 아닌 타의에 의해 암흑가의 킬러로 키워진 것이다. 말보로 담배, 콜라, 사발면, 냉장고 안의 가득한 현금, 날 시퍼런 칼 한자루, YAMAHA V-MAX 오토바이, 원숭이 치치와의 교류 그리고 가끔씩 주어지는 킬러 임무 대행만이 길의 생활의 전부이다. 귀착점이 어디인지도, 삶의 의미도 모른 채, 행해지는 킬러의 임무가 끝난 뒤 길에게 남은 것은 돈 다발 몇 뭉치.

잠을 못 이루며 지내는 날이 몇날, 며칠인지도 모른 채 그 생활에 이미 익숙해져 버린 길은 언제부터인가 새벽 3시경이면 자신도 모르게 건너편 아파트로 시선을 돌리게 된다. 밤의 무료함을 달래주는 길의 먼 시야에 잡혀지는 여자 수하(심은하 분). 길에게 있어 수하는 밤이면 룸싸롱 호스테스로 일하며 가수의 꿈을 키우고 있는 어느 낯선 여자일뿐이었다. 그러던 어느날, 킬러 임무를 끝내고 담배 자판기를 찾아나선 길은, 술에 취해 쓰러진 수하를 발견하고 난생 처음 여인의 향기를 느끼면서 그녀를 이성으로 느끼기 시작하게 된다. 수하는 그런 길의 감정은 염두에도 없는 듯 장난처럼 자연스럽게 다가가고. 두 사람의 운명적인 사랑이 드디어 시작되지만, 가수의 꿈을 포기할 수 없었던 수하는 결국 길의 돈을 가지고 어디론가 사라져 버리는데.

또다시 무료하고 의미없는 일상으로 돌아온 길은 수하의 행방을 찾아 방황하기 시작한다. 그리고 이때, 감방에 있던 길의 후견인인 두목이 돌아오고 조직 내부에는 많은 변화가 생긴다. 삼류 나이트 클럽에서 싸구려 가수로 전락한 수하는 "돌아오지 않는 강"을 부르다가, 야유하며 병을 던지는 손님과 몸싸움을 하고 결국 클럽에서 쫓겨나는 신세가 된다. 초라한 모습으로 다시 길을 찾아온 수하, 그녀로 인해 한없는 행복을 느끼는 길. 수하는 순수한 영혼의 소유자인 길에게 마음의 문을 열기 시작하고, 길 역시 수하를 통해 자신이 한 인간으로서 살아있음을 확인하기 시작하면서 킬러로써의 생활에 점차 회의를 느끼게 된다. 길의 갈 등을 눈치 챈 염사장은 수하를 미끼로 길에게 두목을 제거하라는 마지막 킬러 임무를 명령하고.

이로 인해 길이 킬러로써의 삶을 살아온 것을 알게된 수하는 그를 만류하고, 결국 두 사람은 조직을 배반하고 멀리 도망을 치려고 한다. 그러나 길과 수하는 이내 조직원들에게 잡히게 되고 길은 사랑하는 수하를 위해 결국 염사장의 명령을 따를수밖에 없게 된다. 자신의 죽음을 예견한 듯 길은 기차역에서 수하와의 애닯은 이별을 뒤로 한채, 마지막 킬러 임무를 위해 두목을 찾아간다. 자신을 거둬들여준 후견인인 두목과 맞닥뜨린 길은 어릴적 자신에게 칼을 쥐어주며 스스로를 지키라는 두목의 뜻을 모른채 두목에게 킬러로써의 길을 선택시켜준데 대한 울분을 토하지만 이내 오해는 곧 풀어진다. 그러나 이 때, 백여명의 염사장 조직원들이 닥치고. 처절한 혈투가 벌어지지만 워낙 수적으로 열세인지라 길과 두목은 궁지에 몰리게 된다. 결국 두목마저도 염사장 조직원들에 의해 처참하게 죽임을 당하고 마지막으로 홀로 남게 된 길. 수하와의 아름다운 추억을 떠올리며 피투성이가 되어 쓰러져가는 길에게 마지막으로 등 깊숙이 박히는 염사장의 칼과 함께 본 투 킬은 대단원의 막을 내린다.